Miles Morales (Shameik Moore) ist eigentlich ein ganz normaler Teenager, der immer Probleme damit hat, den Erwartungen seines Vaters gerecht zu werden.
Um sich von seinen Sorgen abzulenken verbringt Miles Zeit mit seinem Onkel Aaron Davis (Mahershala Ali), der mit ihm Graffiti sprüht. Bei einem solchen Ausflug wird Miles in einer verlassenen U-Bahn-Station von einer radioaktiven Spinne gebissen, die ihm ähnliche Kräfte wie Spider-Man verleiht.
Kurz darauf wird Miles in einem Kampf zwischen dem echten Spider-Man (Jake Johnson), Kingpin (Liev Schreiber)  und seinen Anhängern verwickelt, bei dem Spider-Man ums Leben kommt und Miles seine Aufgabe überträgt.
Aber ist Miles dem Ganzen überhaupt gewachsen?