Nachdem Indiana Jones (Harrison Ford) 1935 einen Mordversuch von Geschäftsmann Lao Che  überlebt, flieht Indy zusammen mit Short Round (Ke Huy Quan) und Willie Scott (Kate Chapshaw) aus Shanghai an Bord eines Transportflugzeugs, ohne zu wissen, dass dieses ebenfalls Lao Che gehört.
In Folge eines weiteren Attentats, strandet die Gruppe in dem kleinen Dorf Mayapore im nördlichen Indien.
Die Dorfbewohner bitten Indiana Jones um Hilfe bei der Wiederbeschaffung ihres heiligen Steins, der ihnen von dem dortigen Thuggee-Kult gestohlen wurde.
Die Suche nach dem Stein führt die Gruppe unter die Erde und in den Einfluss von übernatürlichen Kräften.